Etat de la recherche sur le traitement des patients atteints par le COVID-19

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Chloroquine, le médicament dont on parle beaucoup

 Depuis plusieurs jours, la chloroquine revient dans les discours des médias comme le médicament miracle contre le COVID-19 suite aux essais menés par l’équipe du Pr Raoult à Marseille. Le Haut Conseil de le Santé Publique a tranché et recommande de ne pas l’utiliser sauf dans les cas graves et sous surveillance médicale stricte. L’OMS a émis les mêmes recommandations.

Ce matin de nombreux marseillais et d’autres venant d’autres villes pourtant éloignées, se sont présentés pour se faire tester par l’équipe marseillaise. Face à tous ces éléments je pense que vous vous posez des questions.

  1. Qu’est-ce que ce médicament : la chloroquine ?
  2. Quel est son effet sur le COVID-19 ?
  3. Pourquoi ne pas l’administrer à tous s’il est efficace ?

 

  1. La choloroquine (Nivaquine®) est un antipaludéen bon marché connu depuis de nombreuses années mais aujourd’hui peu utilisé du fait du développement de résistances. Il existe un dérivé mieux toléré, l’hydroxychloroquine (Plaquenil®). Indiqués principalement dans la prévention et le traitement du paludisme, ils sont aujourd’hui très peu utilisés en raison du développement de résistances. Ils sont également indiqués dans la polyarthrite rhumatoide, le lupus érythémateux et dans la prévention de la lucite.

La posologie habituelle varie entre 100 mg et 300 mg par jour selon les iindications, bien loin des 500 mg 2 fois par jour pendant 10 jours préconisés contre le COVID-19 ; Cependant, déjà à ces doses, ces médications présentent des effets indésirables :

–          troubles de la vision (risque d’atteinte de la rétine);

–          mouvements anormaux de la tête (tics, torticolis…) ;

–          éruption cutanée étendue associée ou non à de la fièvre ou des ganglions (risque de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse, rare mais potentiellement grave) ;

–          malaise, sueurs, palpitations, tremblements, pâleur (pouvant traduire une hypoglycémie);

–          troubles du rythme cardiaque potentiellement graves, en particulier en cas d’hypokaliémie, d’insuffisance cardiaque non contrôlée, d’infarctus du myocarde récent ou de ralentissement important du cœur.

Par ailleurs, certaines association avec d’autres médicaments sont déconseillées, comme ceux contenant de Citalopram ou  de l’Escitalopram (2 antidépresseurs de la famille des Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine, commercialisés respectivement sous les noms  de Seropram® et Seroplex®) ou de la Dompéridone (plus connue sous les noms de Motilium® et de Peridys®, antiémétiques qui ne sont plus commercialisés). En effet, ces traitements augmentent le risque de troubles du rythme cardiaque. La chloroquine et son dérivé peuvent interagir avec d’autres médicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointes ou les médicaments contenant du Tamoxifène (traitement utilisé chez la femme dans certains cancers du sein). De même, ils interagissent avec les médicaments contenant des hormones thyroïdiennes, de la ciclosporine (immunosuppresseur utilisé dans certaines maladies auto-immunes et après les transplantations d’organes) ou de la cimétidine (un des premiers anti-ulcéreux plus guère utilisé).

Ainsi, ces effets secondaires et les interactions possibles avec certains traitements justifient les préconisations d’utilisation sous surveillance médicale stricte, d’autant que la posologie recommandée contre le coronavirus est largement supérieure aux posologies habituelles.

  1. Les essais cliniques réalisés par l’équipe du Pr Raoult, à Marseille, n’ont porté que sur 24 patients et n’ont pas suivi les procédures habituelles (absence de précisions sur le traitement de référence ayant servi de point de comparaison, et absence d’éléments chiffrés et de détails sur l’état clinique initial des patients.). Les résultats auraient montré une efficacité apparente et une innocuité accceptable.
    Pr Raoult

    Des essais ont également été réalisés en Chine sur une centaine de patients dans 10 hôpitaux. Les chercheurs chinois préconisent une dose maximale de 20 mg /kg /jour , en cohérence avec les recommandations d’un consensus d’experts qui sont de 500 mg 2 fois par jour.

Mais les experts, en général, restent prudents quant à l’utilisation de la chloroquine. En effet, selon le  Professeur Vabret, cheffe du service de virologie du CHU de Caen, la chloroquine fonctionne in vitro sur les virus enveloppés comme le COVID-19, mais les données cliniques restent limitées. En outre, la molécule génère des effets indésirables chez les seniors ou lorsqu’elle associée à certains antibiotiques. ;

Aussi, le Ministère de la Santé a demandé à d’autres établissements de faire des tests car il est nécessaire d’avoir des données validées scientifiquement. Il est avéré que la Chloroquine est efficace contre le SRAS et lors de tests réalisés sur des modèles animaux contre le virus H5N1. Elle s’est montrée efficace contre le COVID-19 lors de tests en laboratoire, tout comme le Remdesivir (antiviral développé pour traiter Ebola). Le Ministre de la Santé s’est entretenu  avec le Pr Raoult et a fait remonter les résultats de l’étude et les observations de ce dernier, à la Direction Générale de la  Santé. Néanmoins, d’ores et déjà, le traitement controversé par a chloroquine du Pr Raoult rejoint l’essai européen Discovery dont la part française est conduite par l’INSERM.

L’étude Discovery, lancée au niveau européen, porte sur 4 traitements expérimentaux. En voici quelques données :

  • – 3200 patients européens inclus en Belgique, aux Pays-Bas au Luxembourg, au Royaume-Uni, en Allemagne, en Espagne et en France ;
  • – En France, 800 personnes concernées par cette étude dans 5 établissements (Paris AP-HP Bichat, CHU de Lille, CHU de Nantes, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hospices Civils de Lyon) avant ouverture à d’autres centres (une vingtaine environ).
  • – Malades volontaires répartis de manière aléatoire dans quatre groupes qui recevront des soins différents

o   groupe 1 : soins de réanimation optimaux sans médicament antiviral ;

o   groupe 2 : administration de l’antiviral remdesivir ;

o   groupe 3 : administration d’une association lopinavir-ritonavir, déjà utilisée contre le VIH ;

o   groupe 4 : même association que pour le groupe 3,en combinaison avec un autre médicament, l’interféron bêta, tout cela en plus des soins de réanimation.

L’hydroxychloroquine va être incluse dans cette étude avec un groupe 5.

L’INSERM précise sur les essais seront adaptatifs, c’est-à-dire que très rapidement, les traitements expérimentaux inefficaces pourront être abandonnés et remplacés par d’autres molécules issues de la recherche. Les premières évaluations devraient émerger dans les 15 jours qui suivent l’inclusion de chaque patient.

3. Vous l’avez compris, la chloroquine est apparemment efficace sur le COVID-19 in vitro, mais les essais réalisés par l’équipe de Marseille in vivo sur 24 patients sont insuffisants et les résultats des autres essais en Europe ne sont pas encore disponibles. Mais pourquoi est-ce si long me direz-vous ?

Avant les essais cliniques, c’est-à-dire les essais menés sur l’Homme, il y a la phase pré-clinique. La molécule est testée in vitro et in vivo sur trois espèces animales différentes, dont un rongeur, et ce, afin d’étudier son mécanisme d’action, sa diffusion dans les tissus, son devenir, sa toxicité et sa dose active. Cette étape permet d’estimer la dose à administrer chez l’homme.

Les essais cliniques à proprement parler, sur l’Homme, doivent avoir l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes et l’autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), et se déroulent en trois phases. Chacune d’entre elles nécessite le consentement écrit, libre et éclairé du patient.

Durant la phase 1, le médicament est testé sur un petit groupe de personnes (le plus souvent des volontaires sains, mais il peut aussi s’agir de volontaires malades ), afin de voir si le produit est sûr via l’observation par les scientifiques du comportement de la molécule dans le corps humain et l’évaluation de sa toxicité.

Au cours de la phase 2, les essais se poursuivent sur un petit groupe homogène de volontaires atteints de la maladie ciblée (en général  quelques centaines), pour identifier les éventuels effets secondaires de la molécule et rechercher sa plus petite dose efficace.

La phase 3 est la dernière étape avant la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM). L’objectif est de tester l’efficacité de la molécule sur une population beaucoup plus large (quelques milliers de patients), occasion de surveiller l’apparition d’autres effets secondaires qui seraient passés inaperçus lors des phases précédentes. C’est cette phase qui va se dérouler pour la Chloroquine contre le COVID-19.

Généralement, chacune de ces phases prend plusieurs mois ; Mais contre le COVID-19, le temps presse, et nous l’avons des réponses suite aux essais de l’Etude Discovery sont attendues sous quinzaine.

En France, l’un des projets les plus significatifs est l’Etude Discovery, déjà citée et dont l’investigatrice principale est la professeure Florence Ader (Inserm, CNRS, université Lyon-I).

Pour conclure:

A ce jour, des milliers de chercheurs sont engagés dans une course contre la montre. À travers le monde, les scientifiques s’affairent pour trouver dans les meilleurs délais un traitement au Covid-19. En Chine, les médecins testent sur des patients des médicaments ayant fait leurs preuves contre d’autres virus tels le VIH et le VHC (méthode qui s’appelle le repositionnement). Dans un laboratoire lyonnais participant aux recherches, une dizaine d’autres molécules sont testées sur des cellules infectées par le Covid-19.

La Chine réalise également une collecte de plasma sanguin chez des patients guéris pour utiliser leurs anticorps sur des malades, stratégie déjà mise en œuvre pour l’épidémie de SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère). Pour protéger les populations, la recherche d’un vaccin prendra plus de temps, car une fois mis au point, il devra être testé sur des animaux avant le début des essais cliniques.

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